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六合天王论坛上科大85后美女博士两年半攻下《

更新时间:2019-10-12

  上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体(human serotonin 2C receptor, 5-HT2C)的三维精细结构,并以此为线索,揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体(GPCR)家族多重药理学的分子机制。北京时间2月2日,该成果在国际顶尖学术期刊《Cell》在线发表。

  上海科技大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生彭瑶为论文第一作者,iHuman研究所执行所长刘志杰教授,创始所长、特聘教授Raymond Stevens及美国北卡莱罗纳大学Bryan Roth教授为论文共同通讯作者,上科大为第一完成单位。

  收到消息后,记者于第一时间赶到上科大,当该论文的第一作者彭瑶出现时,记者不由惊叹一句:后生可畏!

  2016年11月8日下午6点,上期所副总经理李辉:20号胶期货与天胶期货、天,在位于日本兵库县的大型同步辐射加速器SPring-8的强X射线场,彭瑶有些紧张,她已经记不得这是第几次来到这里。

  滴答滴答,时间被等待稀释得特别绵长。当电脑屏幕终于传回清晰的蛋白质结构数据时,彭瑶回头一看,身后的导师刘志杰已不禁流下了两行清泪。

  从生物学界来看,人之所以会肥胖、消瘦之分,其实是细胞在“捣鬼”。在人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体(GPCR),它们充当了细胞“信号兵”的角色。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流,进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。“G蛋白偶联受体受体像是一个口袋,功能小分子配体像是一粒粒豆子,当这些豆子落在了对口袋里,就像触发了机关,‘信号兵’们立马开始工作,并将信息传递到细胞内。”彭瑶解释说,配体的性质决定了受体状态:起激活作用的配体(激动剂)使受体活化,而起抑制作用的配体(拮抗剂)则抑制受体活性的发挥。

  在人体内部,目前已探明的G蛋白偶联受体共用826个,它们与人们的日常生活密切相关——眼睛能看到灿烂的阳光,鼻子能闻到花朵的芬芳,舌头能尝到食物的酸甜苦辣,等等背后都有这些受体的功劳。而具有调控人体肥胖功能的受体就是五羟色胺2C受体。“五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。”彭瑶说。

  受体的失调就将导致疾病发生。但这些受体为什么会失调?失调了又该如何调控?由于这些受体紧紧依附着细胞膜之上,加之体型非常“微小”,要探明其机制机理非常困难。就像建房子需要先有房屋构造图一样,要知道“信号兵”的“秘密信道”就得先把它们的内部构造图“画”出来。

  在国际上,一场对于G蛋白偶联受体的“画图”比赛正在开始。人体中的826个G蛋白偶联受体中,至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。其中,只有2个五羟色胺受体结构得到解析,并且均是激动态。

  如果我们可以实现同一天获得激动和拮抗两种不同状态的受体结构,这将是突破性的。

  “做科研只有第一,没有第二。”导师刘志杰说,“但我从来不逼迫我的学生,我希望他们能够向着心中的使命和信念,自我驱动、自我鞭策。”

  ▲上科大iHuman研究所成员,队首为彭瑶,【党建园地】情系一线建设者 炎夏慰问“送清凉左一为iHuman研究所执行所长刘志杰,左二为iHuman研究所创始所长、特聘教授Ray Stevens

  接受记者采访时,彭瑶礼节性地化了一些淡妆,头发高高束起,显得干练而有精神。但说起自己这两年半的时间,她则笑笑说:“那时候绝对是蓬头垢面,每天蹲在实验室里,一门心思只想着怎么把它实现出来。”

  为了获得大量且有效的五羟色胺受体进行研究,彭瑶的第一个工作就是:克隆。“如果取人体蛋白进行研究,不但不符合伦理,而且数量有限。我们只能用克隆的技术手段,使受体在昆虫细胞上进行表达,再用工程化的手段提取蛋白,从而进行下一步的工作。”彭瑶说。

  但是过程远没有三言两语所描述得那么轻松、简单。单就克隆技术来说,昆虫细胞自身对外来细胞的“抗议”怎么处理?如何保证目标蛋白的存活率以及生长质量?克隆成功以后,如何从昆虫细胞的千万个蛋白细胞中把目标蛋白纯化出来?并对它进行结晶处理,使之形成完美的结构序列?

  整个过程中,研究团队尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及实验数据收集后,最终才得到了在日本库县所看到了那一个漂亮的结构数据,并同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。

  “在克隆时,我们欺骗昆虫细胞,把目标基因隐藏在病毒之中,让病毒去侵染昆虫细胞,这样病毒就像‘特洛伊木马’一样,可以将我们的目标基因携带进入昆虫体内。”彭瑶说,每次克隆都要持续1-2个月,一旦失败就需要从头再来。

  期间,彭瑶不得不延迟了博士毕业时间,面对一片未知,她直言:很迷茫,压力很大。

  这种工程式的研究项目,已很难由单独的某个个人或课题组独立来完成。事实上,这一研究由丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam课题组负责结构信息分析工作, iHuman研究所赵素文课题组负责计算生物学、程建军课题组负责药物化学分析工作。而上科大iHuman研究所基因克隆平台、真核细胞表达平台、蛋白纯化平台、功能研究平台的工作人员为该项研究提供了强大的技术支持。“在这里,5米之内一定能够找到你需要的合作伙伴。”彭瑶说。

  “受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的‘动静两面’。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。”彭瑶指着一张蛋白图,眼里都是兴奋的光芒,“这是两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图, 橙色为激活状态,绿色为抑制状态。”

  ▲A:两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图, 橙色为激活状态,绿色为抑制状态。

  据悉,GPCR是药物研发领域的“宠儿”,目前市场上超过40%的在售药物都以GPCR为靶点。目前已有针对五羟色胺2C受体的药物上市,如氯卡色林(商品名:沛丽婷®)就是被美国FDA批准上市的减肥药。同时,五羟色胺2C受体也是抑郁症、精神分裂症、药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。

  然而,基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利,很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。究其原因,主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高,导致药物无法准确识别其作用靶标。这种现象在其它靶向药物中也经常出现,成为药物研发的痛点。

  “在针对GPCR进行药物设计时需要根据实际情况采取不同策略:一种方案是使药物具备高度选择性,即一种药只作用到一种靶点上(“一石一鸟”),这样有助于避免药物的副作用,这也是传统药物设计所采取的方案;另一种则是使药物具备多重药理性,即一种药物作用到多个需要的靶点上(“一石数鸟”),在巧妙规避产生副作用靶点的同时,提高药物治疗复杂疾病的药效。六合天王论坛,”刘志杰教授说,通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合的“3D照片”(即精细三维结构),课题组首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性(“一石数鸟”)以及拮抗剂获得高选择性(“一石一鸟”)的分子机制。为针对不同需求设计更加精准的靶向药物提供了理论依据。

  “通过分析晶体结构以及两种不同配体的药理学作用,我们提出了针对G蛋白偶联受体结构进行多重药理性药物设计的思路。相信这种尝试对未来药物研发必将有很好的启发意义。” 刘志杰教授说道。

  “我们对于G蛋白偶联受体多重药理性分子机制的理解仍处于初期,针对复杂的重大疾病进行多重药理学药物设计的过程还有很多难题急需攻克。希望经过研究团队的努力能够促进人们对GPCR多重药理学机制的深入了解,为解除病人病痛设计出更加神奇的多靶点药物。”该研究所另一名教授 Ray Stevens总结道, “这将为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出更加清晰的路线图。”

  据悉,刘志杰教授和Ray Stevens教授领导的研究团队在过去两年中在多个重要GPCR的结构与功能研究中获得突破,他们对素受体CB1的系列研究成果分别发表在2016年10月的《细胞》(CELL)和2017年7月的《自然》(Nature)上,与糖尿病相关靶点GLP1的研究成果发表在2017年5月的《自然》(Nature)上。

  未来,刘志杰教授表示,他的下一个目标是“建立多模态跨尺度生物成像”,分别从分子、原子、细胞、器官等多维度去了解生命、理解生命进而解释生命、造福生命。


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